Stöðugleikarannsóknir kanna hvernig greiningarsýni (t.d. lyfja, umhverfis litlar sameindir, málmsölt) breytast með tímanum undir utanaðkomandi álagi eins og hitastigi, rakastigi og léttu, leiðsögn, umbúðum, geymslu og stjórnun hillu. Geymsla með háum og lágum hitastigi getur valdið niðurbroti efnafræðilegra, skipulagsbreytingum eða fasa aðskilnaði; Mikil ljós útsetning getur kallað fram klofning á tengslum eða frjáls -radísk keðjuverkun og valdið ljósgeislun. Að rannsaka kerfisbundið eðlisefnafræðileg áhrif 40 ° C, –20 ° C og ljós á ýmsum sýnishornum skiptir sköpum til að tryggja gæði og áreiðanleika. Í þessari grein er fjallað um fræðilegar aðferðir og aðferðafræðilegar aðferðir við þessar þrjár öfgafullar aðstæður á litlum sameindum, málm -jónlausnum og ljósnæmum efnasamböndum og leggur til samsvarandi mælingar- og matskerfi.

1. Hvernig hefur háhiti (40 ° C) áhrif á litlar sameindir og málmjónir?

Hátt hitastig flýtir fyrir viðbragðshraða, venjulega eykur lífræn sameind niðurbrot og óstöðugleika virkra innihaldsefna. Í prófun á stöðugleika lyfja er 40 ° C \ / 75% RH notað sem hraðara ástand til að spá fyrir um langtímahegðun. Hækkaður hiti getur framkallað oxun, vatnsrof, ofþornun eða myndbrigði í litlum sameindum og getur einnig breytt samhæfingu og leysni málm -jóns.

1.1 Sértæk áhrif á litlar sameindir

Oxunar niðurbrot:Fituefni eða fenólar oxast auðveldlega við 40 ° C og mynda niðurbrotsafurðir.
Vatnsrof:Ester eða amíðbindingar klemmast auðveldara þegar það er hitað, skilar sýrum, basa eða alkóhólum.
Isomerization:Umbreyting CIS - Trans eða racemization getur dregið úr virkni.

Dæmi: Rapamycin (og IV forlyf CCI -779) sem var geymt við 40 ° C \ / 75% RH í einn mánuð sýndi ~ 8% óoxandi og ~ 4,3% oxunar \ / vatnsrofi niðurbrots - einstaklega hærra en sýni við 25 ° C. Þannig verður að fylgjast náið með virku innihaldi og helstu niðurbrotsefnum undir hitastreitu.

1.2 Lykiláhrif á málm -jónlausnir

Flókinn stöðugleiki:Jafnvægisfastar úr málmi og beygju eru mismunandi eftir hitastigi; Veikir fléttur geta sundrað og sleppt ókeypis jónum.
Leysni og úrkoma:Þó að flest málmsölt leysist meira upp á hærra T, geta sum (t.d. hýdroxíð, ákveðin súlfat) farið í fasabreytingar eða botnfall. Kalsíumkarbónat myndar til dæmis mismunandi vökva við mismunandi hitastig og hefur áhrif á botnfall.
Oxunarástand vaktir:Fe²⁺ getur oxað til Fe³⁺ við hækkað t, útfellt sem óleysanlegt hýdroxíð og breytir jónsjafnvægi lausnar.

Við 40 ° C skaltu fylgjast með flókinni aðgreiningu og úrkomuáhættu til að forðast óviljandi jónstap eða breytingar á sértækum.

1.3 Að hanna stöðugleikapróf á háum hitastigi og mælingaraðferðir

Algengar greiningaraðferðir fela í sér:

DSC (Mismunandi skönnun kalorímetry):Mælir hitastöðugleika, fasabreytingar og niðurbrot.
UV -Vis litrófsgreining:Lög frásog eða litabreytingar til að mæla virkan styrk eða myndun niðurbrots með tímanum.
ICP - MS \ / aas:Magnað er nákvæmlega styrk úr málm -jón, greinir tap eða fellur út fyrir og eftir hita.
HPLC \ / GC -MS:Aðgreinir og auðkennir niðurbrotsafurðir og reiknar út endurheimt móðurefnasambandsins.

Dæmi um samskiptareglur: Settu sýni í 40 ° C vatnsbaði fyrir hraðari öldrun; Rekið reglulega DSC skannar fyrir hitauppstreymi, mælið UV -Vis frásog og notið ICP -MS til að fylgja málm -jónastigi. Saman bjóða þessar aðferðir yfirgripsmikla sýn á hita af völdum breytinga.

2.

Við –20 ° C breytir frysting líkamlegum ríkjum og getur hugsanlega valdið aðskilnaði íhluta eða stöðugleika. Ískristallar útiloka leysir í ófrosinn vasa, spikandi staðbundna styrk og sýrustig, sem getur kallað fram óvænt viðbrögð eða botnfall. Endurteknar frysti -þíðingar geta truflað uppbyggingu sýnisins og heiðarleika.

2.1 Frysting - Þíðing á litlar sameindir

Meðan á frystingu stendur, einbeita sér leysin að ískristöllum, oft endurkristallað eða safnast saman við þíðingu. Fjölþjóðlega birtist þetta sem grugg eða botnfall; Smásjár, sameinda endurskipulagning eða skemmdir eiga sér stað. Rannsóknir á DMSO -byggðri efnasamböndum sýna margvíslegar frysti -þíðingarlotur draga úr virkum styrk (vegna niðurbrots eða úrkomu) samanborið við ekki frosin samanburðarhóp. Kerfi sem eru tilhneigð til aðgreiningar á fasa þurfa strangt eftirlit með hringrás og eftirliti með stöðugleika.

2.2 Verkunarhættir í málm -jónlausnum

Ísmyndun ýtir málmjónum og aukefnum í fljótandi milliveginn og hækkar H⁺ styrk. Fyrir núllgildi járns (ZVI) einbeitir frysting - þíðan róteindum sem leysa upp pasivation lagið; losaðir málmar (t.d. ni²⁺) desorb, og viðbragðs Fe getur aðlagað þeim aftur. Slíkar pH og jónsveiflur geta breytt yfirborðsefnafræði og sérgreiningu, sem hefur áhrif á stöðugleika lausnarinnar.

2.3 Að mæla frystingu - þíðingu

DLS (Dynamic Light Dreifing):Fylgist með breytingum á agna -stærð fyrir og eftir þíðingu til að greina samsöfnun.
ICP - MS \ / aas:Mælir mismun á málm -jónum fyrir og eftir frystingu til að meta tap eða úrkomu.
Töluleg frysting - þíðingarhjólreiðar:Fylgdu leiðbeiningum ICH (t.d. þremur lotum: –10 til –20 ° C fyrir 2 daga, síðan 40 ° C í 2 daga) með sýnatöku eftir hverja lotu til að meta stöðugleika.

Með þessum aðferðum geta rannsóknarstofur metið frysti -þíðingaráhrif og hagrætt geymslu \ / flutningsreglur.

3.. Hvernig á að mæla ljósgeislunartíðni ljósnæmra efnasambanda?

Efnasambönd með samtengdum π -kerfum, arómatískum hringjum eða málmmiðstöðvum taka upp UV \ / sýnilegar ljóseindir og gangast undir ljósritun, ljósritun eða frjáls -radísk keðjuverkun. Að skilja þessa aðferðir er nauðsynlegur til að hanna ljósstjörnupróf og spá fyrir um ljósvarnir.

3.1 Hvaða efnasambönd eru ljósnæm og hvers vegna?

Litur með samtengdum kerfum eða málmstillingarfléttum taka auðveldlega upp ljós og klofna hringi eða tengi og mynda róttæklingar.
Rokgjörn olíur í náttúrulyfjum geta gufað upp eða brotið niður undir UV \ / hita.
Sameindir sem innihalda veikburða (t.d. nítrósó, peroxíð) eru sérstaklega viðkvæmar fyrir ljósgeislun.
Sérhver uppbygging með litningum eða ljósmyndahlutanum skuldabréfum getur farið í ljósmyndefnafræði - Ojónun, viðbót, myndbrigði - og skilað breyttum eða niðurbroti tegundum.

3.2 Stöðluð PhotoStability Tilraunahönnun

Per ich Q1b:

Þvingunarstig á þvingun: afhjúpa sýni fyrir harkalegu ljósi til að kortleggja öll möguleg niðurbrotsefni.
Staðfestingarstig: Notaðu skilgreindan ljósskammt til að meta eðlislægan stöðugleika.
Lykilatriði:
Ljósgjafa: hermt sólarljós (D65 \ / ID65 flúrperur, xenon -arc, málm -halíð lampar) með afskornum síum <320nm, eða UVB \ / UVA og sýnilegar ljósasamsetningar.
Sýnisuppsetning: Settu í óvirkan, gagnsæjan ílát, lagt flatt fyrir samræmda útsetningu, með dökkri stjórn. Ef hröð mikil niðurbrot á sér stað skaltu stytta útsetningartíma \ / styrkleika.
Skammtaeftirlit: Kvarða geislun (t.d. með kínínsúlfatlausn) og skráðu ljósskammt í j \ / m² til að tryggja endurtekningarhæfni.

Strang stjórn og dökk \ / ljós samanburður gefur áreiðanlegar ljósgildisgögn og vélrænni innsýn.

3.3 Ljósmyndun hreyfiorka

Ljósmyndun fylgir oft fyrsta röð hreyfiorka:

C (t) = c0e-ktc (t) = c_0 e^{-kt}

þar sem k er hlutfall stöðugt. Yfirborðs miðlunarviðbrögð geta passað við Langmuir - Hinshelwood líkanið. Með því að fylgjast með styrk með UV -Vis eða HPLC -MS með tímanum er hægt að koma K. Ljósefnafræðileg skammtafrakstur (φ) —MOLOLES brást við á ljóseind sem frásogast - er reiknuð með því að bera saman niðurbrotshraða við ljóseindaraflsstreymi. Þessar breytur mæla ljósastöðugleika.

4. Mælt með stöðugleikaaðferðum

Sameina margar greiningaraðferðir fyrir fullan stöðugleikasnið:

High -t \ / frysta - þíðingu:
- DSC fyrir hitauppstreymi \ / áfangabreytingar
- UV -VIS til að fylgjast með virkum eða jónstyrk
- ICP - MS \ / AAS fyrir magn málm
- DLS fyrir ögn \ / samsöfnun greiningar
Ljósmyndun:
- UV -Vis hreyfiorka frásog
- HPLC -MS til að bera kennsl á niðurbrot og magn magngreiningar
- Skammtaafrakstur og stöðugir útreikningar byggðir á kvarðaðri ljósskammti

Tryggja strangar stjórntæki (dökka geymslu, mismunandi ljósgjafa), endurtekningar og tölfræðilega meðferð til að staðfesta niðurstöður.

5. Árangursrík kynning á stöðugleikagögnum

Til að koma niðurstöðum á framfæri, undirbúðu þig:

Styrkur samanborið við tímaplott: Berðu saman virk eða jónastig undir 40 ° C á móti –20 ° C.
Ljósmyndun hreyfiorka: Sýna styrk eða frásog samanborið við útsetningartíma \ / skammtur, þ.mt logaritmískar passar.
DSC hitamyndir: Sýna endo \ / Exotherms fyrir fasaskipti eða niðurbrot við upphitun.
Ferli skýringarmyndir: Sýna áhrif á frystingu - þíðingu hringrás eða geymslu \ / Flutningsverkflæði.

Vel hönnuð myndefni styður túlkun og umræðu.

Niðurstaða

Mismunandi streituvaldar hafa áhrif á stöðugleika á mismunandi vegu: mikill hiti flýtir fyrir efnafræðilegum sundurliðun (sérstaklega laboil bindingum), frysting örvar ískristal útilokun og vélrænni streitu og ljós kveikir á ljósmyndefnafræði (einkum í samtengdum eða málm -miðju sameindum). Geymsla og flutningur ætti að vera sérsniðinn: ljósnæm efni í ógegnsæjum gámum, hitaviðkvæmum í hitastigstýrðu umhverfi og frysti viðkvæm kerfi í fullgildum köldum keðjum eða uppsetningum á fljótandi köfnunarefni. Framtíðarstarf ætti að kanna sameinaða streituvaldandi áhrif (t.d. hita + ljós) til að betrumbæta umfangsmiklar leiðbeiningar um stöðugleika.

Viðbótarbréf

Einingar:Léttur skammtur í j \ / m² eða lux -klukkustundir; Gefðu stöðuga k á deginum⁻¹; skammtafrakstur φ; leifarefni sem %.
Dæmi um flokka:Sérsniðið samskiptareglur á hvern flokk (API, milliefni, lífræn lífræn efni, málmsölt) og leysiefni til að veita markvissar ráðleggingar um geymslu.

Tilvísanir: Byggt á leiðbeiningum ICH Q1a \ / Q1b, WHO STARAGIS viðauka 10, og núverandi bókmenntir.

Fyrri:

HPLC Organic-fasa sýnishornasprautur síuhimnu Samanburður og valhandbók

Næst:

Aftur á listann