매우 높은 \ / 샘플 안정성에 대한 저온 및 광 노출 효과 : 이론 및 방법론

안정성 연구는 온도, 습도 및 조명, 생산, 포장, 보관 및 선반 생명 관리와 같은 외부 스트레스 하에서 시간이 지남에 따라 분석 샘플 (예 : 제약, 환경 소분자, 금속 염)이 어떻게 변하는지를 조사합니다. 고온 저장 및 저온 저장은 화학적 분해, 구조적 변화 또는 위상 분리를 유도 할 수 있습니다. 강렬한 빛의 노출은 결합 절단 또는 자유 - 라디칼 사슬 반응을 유발하여 광분해를 유발할 수 있습니다. 40 ° C, –20 ° C의 물리 화학적 효과를 체계적으로 조사하고 다양한 샘플 유형에 대한 조명은 품질과 신뢰성을 보장하는 데 중요합니다. 이 논문은 소분자, 금속 이온 용액 및 감광성 화합물에 대한 이들 세 가지 극단 조건에 대한 이론적 메커니즘 및 방법 론적 접근법에 중점을두고 해당 측정 및 평가 체계를 제안한다.

1. 고온 (40 ° C)은 소분자 및 금속 이온에 어떤 영향을 미칩니 까?

고온은 반응 속도를 가속화하며, 전형적으로 유기 분자 분해를 악화시키고 활성 성분을 불안정화시킨다. 제약 안정성 테스트에서, 40 ° C \ / 75% RH는 장기 행동을 예측하기위한 가속 조건으로 사용됩니다. 상승 된 열은 소분자에서 산화, 가수 분해, 탈수 또는 이성질체화를 유도 할 수 있으며, 또한 금속 이온 조정 및 용해도를 변화시킬 수 있습니다.

1.1 소분자에 대한 특정 영향

• 산화 분해 :지질 또는 페놀 성은 40 ℃에서 쉽게 산화되어 분해 생성물을 형성한다.
  
  

• 가수 분해:에스테르 또는 아미드 결합은 가열 될 때 더 쉽게 절단되어 산, 염기 또는 알코올을 생성합니다.
  
  

• 이성질체 :CIS - 트랜스 전환 또는 경주 화는 활동을 줄일 수 있습니다.
  
  

예 : 1 개월 동안 40 ° C \ / 75% RH에 저장된 라파 마이신 (및 IV 전구 약 CCI -779)은 ~ 8% 비산화 성 및 ~ 4.3% 산화성 \ / 가수 분해 분해 - 25 ° C에서 샘플보다 상당히 높았습니다. 따라서, 활성 함량과 주요 분해제는 열 스트레스로 면밀히 모니터링되어야합니다.

1.2 금속 이온 솔루션에 대한 주요 효과

• 복잡한 안정성 :금속 - 리간드 평형 상수는 온도에 따라 다릅니다. 약한 복합체는 분리되어 자유 이온을 방출 할 수 있습니다.
  
  

• 용해도 및 강수 :대부분의 금속 염은 더 높은 T에서 더 많이 용해되지만 일부 (예를 들어, 수산화물, 특정 황산염)는 상 변화 또는 침전물을 겪을 수 있습니다. 예를 들어, 탄산 칼슘은 상이한 온도에서 상이한 수화물을 형성하여 침전물 형태에 영향을 미친다.
  
  

• 산화 상태 변화 :Fe² to는 상승 된 t에서 Fe³⁺로 산화 될 수 있으며, 불용성 수산화물로서 침전 및 용액 이온 균형을 변경시킬 수있다.
  
  

40 ° C에서 의도하지 않은 이온 손실 또는 종 분화 변화를 피하기 위해 복잡한 해리 및 강수량 위험을 모니터링하십시오.

1.3 고온 안정성 테스트 및 측정 방법 설계

일반적인 분석 기술에는 다음이 포함됩니다.

• DSC (차동 스캐닝 열량 측정) :열 안정성, 위상 전이 및 분해 엔탈피를 측정합니다.
  
  

• UV -Vis 분광 광도계 :시간이 지남에 따라 활성 농도 또는 분해 형성을 정량화하기 위해 흡광도 또는 색상 변화를 추적합니다.
  
  

• ICP -MS \ / AAS :금속 이온 농도를 정확하게 정량화하고 손실을 감지하거나 전 및 이열 후 처리를 침전시킵니다.
  
  

• hplc \ / gc-ms :부모 화합물의 회복을 계산하여 분해 생성물을 분리하고 식별합니다.
  
  

예제 프로토콜 : 가속화 된 노화를 위해 40 ° C 수조에 샘플을 배치합니다. 열 이벤트에 대한 DSC 스캔을 주기적으로 실행하고 UV -Vis 흡광도를 측정하며 ICP -MS를 사용하여 금속 이온 수준을 따라갑니다. 이러한 방법은 함께 열이 유발하는 변화에 대한 포괄적 인 관점을 제공합니다.

2. 하위 비열 스토리지 (–20 ° C)는 샘플 안정성에 어떤 영향을 미칩니 까?

–20 ° C에서, 동결은 물리적 상태를 변경하여 잠재적으로 성분 분리 또는 안정성 이동을 유발합니다. 얼음 결정은 용질을 제외하고 국소 농도 및 pH를 스파이 킹하여 예상치 못한 반응을 유발하거나 침전 될 수 있습니다. 반복 된 동결 - 해동주기는 샘플 구조와 무결성을 방해 할 수 있습니다.

2.1 소분자에 대한 동결 - 해동 효과

동결 - 해동 동안, 용질은 얼음 결정에 집중되어 종종 해동시 재결정 또는 집계를 집계합니다. 거시적으로 이것은 탁도 또는 침전물로 보인다. 현미경으로, 분자 재 배열 또는 손상이 발생합니다. DMSO- 기반 화합물 라이브러리의 연구는 다수의 동결 - 해동주기가 비 피질 대조군과 비교하여 유효 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 위상 분리가 발생하기 쉬운 시스템에는 엄격한 사이클 제어 및 안정성 모니터링이 필요합니다.

2.2 금속 이온 솔루션의 메커니즘

얼음 형성은 금속 이온과 첨가제를 액체 간극으로 밀어 내고 순간적으로 HAL 농도를 높인다. 제로 평가 철 (ZVI)의 경우, 동결 - 해동은 수동 층을 용해시키는 양성자 농축을 농축합니다. 방출 된 금속 (예 : Ni²⁺) Desorb 및 반응성 Fe는이를 다시 흡수 할 수 있습니다. 이러한 pH 및 이온 스윙은 표면 화학 및 종을 변화시켜 전반적인 용액 안정성에 영향을 줄 수 있습니다.

2.3 동결 - 해동 영향 측정

• DLS (Dynamic Light Scattering) :입자 크기를 추적하면 해동 사전 및 사후 변화를 추적하여 집계를 감지합니다.
  
  

• ICP -MS \ / AAS :동결 전후에 금속 이온 농도 차이를 측정하여 손실 또는 강수량을 평가합니다.
  
  

• 정량적 동결 - 해동 사이클링 :각주기 후 샘플링을 사용하여 안정성을 평가하기 위해 ICH 지침 (예 : 3주기 : –10 ~ –20 ° C, 2 일 동안 –10 ~ –20 ° C, 2 일 동안 40 ° C)을 따르십시오.
  
  

이러한 방법을 통해 실험실은 동결 - 해동 효과를 정량화하고 스토리지 \ / 전송 프로토콜을 최적화 할 수 있습니다.

3. 감광성 화합물의 광분해 속도를 측정하는 방법은 무엇입니까?

공액 π- 시스템, 방향족 고리 또는 금속 중심을 갖는 화합물은 UV \ / 가시적 광자를 흡수하고 광화 시설, 광 생성 또는 자유 - 라디칼 사슬 반응을 겪는다. 이러한 메커니즘을 이해하는 것은 광장 테스트를 설계하고 광 제품을 예측하는 데 필수적입니다.

3.1 어떤 화합물이 밝은 민감성이며 그 이유는 무엇입니까?

• 공액 시스템 또는 금속 좌석 복합체를 갖는 염료는 빛을 쉽게 흡수하고 고리 또는 결합을 흡수하여 라디칼을 형성한다.
  
  

• 허브 추출물의 휘발성 오일은 UV \ / 열에서 증발하거나 분해 될 수 있습니다.
  
  

• 약한 결합 (예를 들어, 니트로 소, 과산화물)을 함유하는 분자는 특히 광분자가 발생하기 쉽다.
  발색단 또는 광현 가능한 결합을 갖는 모든 구조는 광화학 (이온화, 첨가, 이성질체화)을 겪을 수 있으며 종을 변화 시키거나 분해 된 종을 산출 할 수 있습니다.
  
  
  

3.2 표준화 된 광선 성 실험 설계

ICH 당 Q1B :

• 강제 분해 단계 : 샘플을 가혹한 빛에 노출시켜 모든 잠재적 분해 제를 매핑합니다.
  
  

• 확인 단계 : 고유 한 안정성을 평가하기 위해 정의 된 광 선량을 적용하십시오.
  핵심 사항 :
  
  

• 광원 : 시뮬레이션 된 햇빛 (D65 \ / ID65 형광등, Xenon -Arc, Metal -Halide Lamps) 또는 컷오프 필터 <320nm 또는 UVB \ / UVA 및 가시 광선 조합.
  
  

• 샘플 설정 : 불활성의 투명한 용기에 넣고 균일 한 노출을 위해 평평하게 놓고 어두운 제어. 빠른 무거운 분해가 발생하면 노출 시간을 단축하십시오 \ / 강도.
  
  

• 용량 모니터링 : 반복성을 보장하기 위해 조도 (예 : 퀴닌 설페이트 용액 사용)를 교정하고 (예 : 퀴닌 설페이트 용액으로) 조명 용량을 기록합니다.
  
  

엄격한 제어 및 다크 \ / 조명 비교는 신뢰할 수있는 광선 성 데이터와 기계적 통찰력을 산출합니다.

3.3 광분해 운동 모델링

광분해는 종종 1 차 동역학을 따릅니다.

c (t) = c0e-ktc (t) = c_0 e^{-kt}

여기서 k는 속도 상수입니다. 표면 매개 반응은 Langmuir -Hinshelwood 모델에 맞을 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 UV -Vis 또는 HPLC -MS를 통한 농도를 추적함으로써 K를 장착 할 수 있습니다. 광화학 양자 수율 (φ) - 광자 당 반응 한 분광체는 분해 속도를 사고 광자 플럭스와 비교하여 계산됩니다. 이 매개 변수는 광 보수성을 정량화합니다.

4. 권장 안정성 중합 방법

완전한 안정성 프로파일을 위해 여러 분석 기술을 결합하십시오.

• High -t \ / 동결 - 해동 :
  - 열 이벤트 용 DSC \ / 위상 변경
  - 활성 또는 이온 농도를 모니터링하는 UV -Vis
  - 금속 정량을위한 ICP-MS \ / AAS
  - 입자 용 DLS \ / 집계 분석
  
  

• 광기 성 :
  - UV -Vis 동역학 흡광도 추적
  - 분해 된 식별 및 잔류 정량을위한 HPLC -MS
  - 보정 된 광 선량에 기초한 양자 수율 및 속도 상수 계산
  
  

결과를 검증하기 위해 엄격한 제어 (어두운 저장, 다른 광원), 복제 및 통계 처리를 보장합니다.

5. 안정성 데이터의 효과적인 표현

결과를 명확하게 전달하려면 다음을 준비하십시오.

• 농도 대 시간 플롯 : 40 ° C 대 –20 ° C에서 활성 또는 이온 수준을 비교합니다.
  
  

• 광분해 동역학 곡선 : 로그 적합성을 포함하여 농도 또는 흡광도 vs. 노출 시간 \ / 복용량을 표시합니다.
  
  

• DSC Thermograms : 가열시 위상 전이 또는 분해를위한 발열을 표시합니다.
  
  

• 프로세스 다이어그램 : 동결 - 해동 사이클 영향 또는 스토리지 \ / 전송 워크 플로를 설명합니다.
  
  

잘 지정된 비주얼은 해석과 토론을 지원합니다.

결론

다른 스트레스 요인은 고유 한 방식으로 안정성에 영향을 미칩니다. 고열은 화학적 파괴 (특히 불안정한 결합)를 가속화하고 얼어 붙은 얼음 내 배제 및 기계적 응력을 유발하며 광 화학성 (특히 컨쥬 게이션 또는 금속 중심 분자)을 유발합니다. 저장 및 운송은 불투명 컨테이너의 광 분감 재료, 온도 제어 환경의 열에 민감한 재료 및 검증 된 콜드 체인 또는 액체 네트로겐 설정에서 동결 - 민감한 시스템을 조정해야합니다. 향후 작업은 종합적인 안정성 지침을 개선하기 위해 결합 된 스트레스 요인 (예 : 열 + 조명)을 탐색해야합니다.

추가 메모

• 유닛 :j \ / m² 또는 럭스 - 시간의 빛 복용량; 날 ¹의 속도 상수 K; 양자 수율 φ; 잔류 함량은 %입니다.
  
  

• 샘플 카테고리 :카테고리 당 프로토콜 (API, 중간체, 환경 유기물, 금속 염) 및 용매 시스템을 사용자 정의하여 목표 저장 권장 사항을 제공합니다.
  
  

참고 문헌 : ICH Q1A \ / Q1B 가이드 라인, WHO 안정성 부록 10 및 현재 문헌.