\ / อุณหภูมิต่ำมากและผลกระทบการสัมผัสแสงต่อความเสถียรของตัวอย่าง: ทฤษฎีและระเบียบวิธี

การศึกษาความเสถียรตรวจสอบว่าตัวอย่างการวิเคราะห์ (เช่นเวชภัณฑ์, โมเลกุลขนาดเล็กสิ่งแวดล้อม, เกลือโลหะ) เปลี่ยนไปเมื่อเวลาผ่านไปภายใต้ความเครียดภายนอกเช่นอุณหภูมิความชื้นและแสงการผลิตแนวทางบรรจุภัณฑ์การจัดเก็บและการจัดการชีวิตชั้นวาง การจัดเก็บสูงและอุณหภูมิต่ำและต่ำสามารถทำให้เกิดการสลายตัวทางเคมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหรือการแยกเฟส การเปิดรับแสงที่รุนแรงอาจทำให้เกิดความแตกแยกของพันธะหรือปฏิกิริยาลูกโซ่แบบอิสระทำให้เกิดการสลายตัว การตรวจสอบผลกระทบทางเคมีฟิสิกส์ของ 40 ° C, –20 ° C และแสงในตัวอย่างประเภทต่าง ๆ เป็นสิ่งสำคัญเพื่อสร้างความมั่นใจในคุณภาพและความน่าเชื่อถือ บทความนี้มุ่งเน้นไปที่กลไกทางทฤษฎีและวิธีการระเบียบวิธีสำหรับเงื่อนไขที่รุนแรงทั้งสามนี้ในโมเลกุลขนาดเล็กโซลูชันโลหะ ไอออนและสารประกอบที่ไวต่อแสงและเสนอการวัดและแผนการประเมินที่สอดคล้องกัน

1. อุณหภูมิสูง (40 ° C) มีผลต่อโมเลกุลขนาดเล็กและไอออนโลหะอย่างไร

อุณหภูมิสูงเร่งอัตราการเกิดปฏิกิริยาซึ่งโดยทั่วไปจะทำให้การย่อยสลายโมเลกุลอินทรีย์รุนแรงขึ้นและส่วนผสมที่ไม่มั่นคง ในการทดสอบเสถียรภาพทางเภสัชกรรมมีการใช้ 40 ° C \ / 75% RH เป็นเงื่อนไขเร่งความเร็วในการทำนายพฤติกรรมระยะยาว ความร้อนที่เพิ่มขึ้นสามารถทำให้เกิดออกซิเดชัน, ไฮโดรไลซิส, การคายน้ำหรือไอโซเมอไรเซชันในโมเลกุลขนาดเล็กและอาจเปลี่ยนการประสานงานของโลหะและความสามารถในการละลาย

1.1 ผลกระทบเฉพาะต่อโมเลกุลขนาดเล็ก

• การย่อยสลายออกซิเดทีฟ:ไขมันหรือฟีนอลิกออกซิไดซ์ที่อุณหภูมิ 40 ° C ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย
  
  

• ไฮโดรไลซิส:พันธบัตรเอสเตอร์หรือเอไมด์แยกได้ง่ายขึ้นเมื่อถูกความร้อน, ให้กรดฐานหรือแอลกอฮอล์
  
  

• isomerization:การแปลง CIS TRANS หรือการแข่งรถสามารถลดกิจกรรมได้
  
  

ตัวอย่าง: rapamycin (และ IV prodrug CCI 779) เก็บไว้ที่ 40 ° C \ / 75% RH เป็นเวลาหนึ่งเดือนแสดงให้เห็นว่า ~ 8% ที่ไม่ใช่ออกซิเดชั่นและ ~ 4.3% ออกซิเดชั่น \ / การย่อยสลายไฮโดรไลติก สูงกว่าตัวอย่างที่ 25 ° C ดังนั้นเนื้อหาที่ใช้งานอยู่และการเสื่อมสภาพที่สำคัญจะต้องได้รับการตรวจสอบอย่างใกล้ชิดภายใต้ความเครียดจากความร้อน

1.2 ผลกระทบที่สำคัญต่อโซลูชันโลหะ ไอออน

• เสถียรภาพที่ซับซ้อน:ค่าคงที่สมดุลของโลหะ ลิแกนด์แตกต่างกันไปตามอุณหภูมิ คอมเพล็กซ์ที่อ่อนแออาจแยกออกจากกันปล่อยไอออนฟรี
  
  

• ความสามารถในการละลายและการตกตะกอน:ในขณะที่เกลือโลหะส่วนใหญ่ละลายมากขึ้นที่ T ที่สูงขึ้นบางส่วน (เช่นไฮดรอกไซด์ซัลเฟตบางตัว) อาจได้รับการเปลี่ยนแปลงเฟสหรือตกตะกอน ยกตัวอย่างเช่นแคลเซียมคาร์บอเนตก่อให้เกิดความชุ่มชื้นที่แตกต่างกันที่อุณหภูมิที่แตกต่างกันซึ่งมีผลต่อสัณฐานวิทยาของการตกตะกอน
  
  

• การเปลี่ยนแปลงสถานะออกซิเดชัน:Fe²⁺สามารถออกซิไดซ์ไปที่Fe³⁺ที่ระดับ T สูงถึงการตกตะกอนเป็นไฮดรอกไซด์ที่ไม่ละลายน้ำและการปรับสมดุลของสารละลายไอออน
  
  

ที่ 40 ° C ตรวจสอบการแยกตัวที่ซับซ้อนและความเสี่ยงต่อการตกตะกอนเพื่อหลีกเลี่ยงการสูญเสียไอออนที่ไม่ได้ตั้งใจหรือการเปลี่ยนแปลงการเก็งกำไร

1.3 การออกแบบการทดสอบเสถียรภาพและวิธีการวัดอุณหภูมิสูงและวิธีการวัด

เทคนิคการวิเคราะห์ทั่วไป ได้แก่ :

• DSC (การสแกนแคลอรี่สแกนที่แตกต่างกัน):วัดเสถียรภาพทางความร้อนการเปลี่ยนเฟสและการสลายตัวของเอนทาลปี
  
  

• UV vis spectrophotometry:แทร็กการดูดกลืนแสงหรือการเปลี่ยนแปลงสีเพื่อหาปริมาณความเข้มข้นที่ใช้งานหรือการก่อตัวของการย่อยสลายเมื่อเวลาผ่านไป
  
  

• ICP MS \ / AAS:ปริมาณความเข้มข้นของโลหะ ไอออนอย่างแม่นยำตรวจจับการสูญเสียหรือตกตะกอนก่อนและการรักษาหลังความร้อน
  
  

• HPLC \ / GC MS:แยกและระบุผลิตภัณฑ์การย่อยสลายคำนวณการกู้คืนสารประกอบหลัก
  
  

ตัวอย่างโปรโตคอล: วางตัวอย่างในอ่างน้ำ 40 ° C เพื่อเพิ่มความชรา เรียกใช้การสแกน DSC เป็นระยะสำหรับเหตุการณ์ความร้อนวัดการดูดกลืนแสง UV vis และใช้ ICP MS เพื่อติดตามระดับโลหะ วิธีการเหล่านี้ร่วมกันนำเสนอมุมมองที่ครอบคลุมเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงความร้อน

2. การจัดเก็บย่อยที่เก็บรักษา (–20 ° C) มีผลต่อความเสถียรของตัวอย่างอย่างไร

ที่ 20 ° C การแช่แข็งจะเปลี่ยนแปลงสถานะทางกายภาพซึ่งอาจทำให้เกิดการแยกส่วนประกอบหรือการเปลี่ยนแปลงความมั่นคง ผลึกน้ำแข็งไม่รวมตัวละลายเข้าไปในกระเป๋าที่ไม่ได้รับการเลื่อน, ความเข้มข้นในท้องถิ่นและค่า pH ซึ่งสามารถกระตุ้นปฏิกิริยาที่ไม่คาดคิดหรือตกตะกอน วงจรการแช่แข็งซ้ำ ๆ ซ้ำ ๆ อาจขัดขวางโครงสร้างตัวอย่างและความสมบูรณ์

2.1 Freeze การละลายผลกระทบต่อโมเลกุลขนาดเล็ก

ในระหว่างการแช่แข็ง ละลายตัวละลายมีสมาธิกับผลึกน้ำแข็งมักจะตกผลึกหรือรวมกันเมื่อละลาย Macroscopically สิ่งนี้จะปรากฏเป็นความขุ่นหรือตกตะกอน ด้วยกล้องจุลทรรศน์การจัดเรียงโมเลกุลหรือความเสียหายเกิดขึ้น การศึกษาในไลบรารีผสม DMSO แสดงให้เห็นว่ารอบการแช่แข็งหลายรอบลดความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพ (เนื่องจากการย่อยสลายหรือการตกตะกอน) เมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไม่ใช่ Frozen ระบบมีแนวโน้มที่จะแยกเฟสต้องมีการควบคุมรอบอย่างเข้มงวดและการตรวจสอบความมั่นคง

2.2 กลไกในการแก้ปัญหาโลหะ ไอออน

การก่อตัวของน้ำแข็งผลักดันไอออนของโลหะและสารเติมแต่งเข้าไปในของเหลวที่อยู่ตรงข้ามของเหลวเพิ่มความเข้มข้นของH⁺ สำหรับ zero valent iron (zvi), การแช่แข็ง thaw มุ่งเน้นโปรตอนที่ละลายชั้น passivation; โลหะที่ปล่อยออกมา (เช่นni²⁺) desorb และปฏิกิริยา fe อาจเพิ่มอีกครั้ง ค่า pH และไอออนดังกล่าวสามารถเปลี่ยนแปลงเคมีพื้นผิวและการเก็งกำไรซึ่งมีผลต่อความเสถียรของการแก้ปัญหาโดยรวม

2.3 การวัดการแช่แข็ง ผลกระทบจากการละลาย

• DLS (การกระเจิงแสงแบบไดนามิก):ติดตามการเปลี่ยนแปลงของอนุภาคขนาดก่อนและโพสต์ ละลายเพื่อตรวจจับการรวมตัว
  
  

• ICP MS \ / AAS:วัดความแตกต่างของความเข้มข้นของความเข้มข้นของโลหะก่อนและหลังการแช่แข็ง ละลายเพื่อประเมินการสูญเสียหรือการตกตะกอน
  
  

• การแช่แข็งเชิงปริมาณ การปั่นจักรยาน:ปฏิบัติตามแนวทางของ ICH (เช่นสามรอบ: –10 ถึง –20 ° C เป็นเวลา 2 วันจากนั้น 40 ° C สำหรับ 2 วัน) พร้อมการสุ่มตัวอย่างหลังจากแต่ละรอบเพื่อประเมินความเสถียร
  
  

ด้วยวิธีการเหล่านี้ห้องปฏิบัติการสามารถหาปริมาณการแช่แข็ง การละลายและเพิ่มประสิทธิภาพการจัดเก็บ \ / โปรโตคอลการขนส่ง

3. วิธีการวัดอัตราการย่อยสลายของสารประกอบที่ไวต่อแสง?

สารประกอบที่มีπ systems คอนจูเกต, แหวนอะโรมาติกหรือศูนย์โลหะดูดซับ UV \ / โฟตอนที่มองเห็นได้และผ่านการถ่ายภาพโฟโตออกซิเดชั่น, โฟโตออกซิเดชั่นหรือปฏิกิริยาลูกโซ่แบบอิสระ การทำความเข้าใจกลไกเหล่านี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการออกแบบการทดสอบความเสถียรของแสงและการทำนายผลผลิต

3.1 สารประกอบใดที่มีความอ่อนไหวและทำไม?

• สีย้อมด้วยระบบคอนจูเกตหรือคอมเพล็กซ์การประสานงานโลหะที่สามารถดูดซับแสงและแยกวงแหวนหรือพันธะได้อย่างง่ายดายทำให้เกิดอนุมูล
  
  

• น้ำมันระเหยในสารสกัดสมุนไพรสามารถระเหยหรือสลายตัวภายใต้ UV \ / ความร้อน
  
  

• โมเลกุลที่มีพันธะที่อ่อนแอ (เช่นไนโตร, เปอร์ออกไซด์) มีแนวโน้มที่จะเกิดโฟโตไดเรตโดยเฉพาะ
  โครงสร้างใด ๆ ที่มี chromophores หรือพันธบัตรที่ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้สามารถผ่านการถ่ายภาพด้วยโฟโตเคมี ไอออนไนซ์, การเพิ่ม, ไอโซเมอไรเซชัน และผลผลิตที่เปลี่ยนแปลงหรือชนิดที่เสื่อมโทรม
  
  
  

3.2 การออกแบบการทดลองความสามารถในการถ่ายภาพมาตรฐานได้มาตรฐาน

ต่อ ich q1b:

• ขั้นตอนการบังคับ การเรียนรู้: เปิดเผยตัวอย่างให้กับแสงที่รุนแรงเพื่อแมปการเสื่อมสภาพที่อาจเกิดขึ้นทั้งหมด
  
  

• ขั้นตอนการยืนยัน: ใช้ปริมาณแสงที่กำหนดไว้เพื่อประเมินความมั่นคงโดยธรรมชาติ
  ประเด็นสำคัญ:
  
  

• แหล่งกำเนิดแสง: แสงแดดจำลอง (D65 \ / id65 หลอดฟลูออเรสเซนต์, ซีนอน arc, หลอดโลหะ halide) ที่มีตัวกรอง cut Off <320nm หรือ UVB \ / UVA และการรวมกันของแสงที่มองเห็นได้
  
  

• การตั้งค่าตัวอย่าง: วางในภาชนะเฉื่อย, ตู้คอนเทนเนอร์โปร่งใส, วางแบนสำหรับการสัมผัสที่สม่ำเสมอด้วยการควบคุมที่มืด หากการย่อยสลายหนักอย่างรวดเร็วเกิดขึ้นให้ลดเวลาการเปิดรับแสง \ / ความเข้ม
  
  

• การตรวจสอบปริมาณ: การรื้อถอนการปรับเทียบ (เช่นด้วยสารละลายควินินซัลเฟต) และปริมาณไฟบันทึกใน J \ / m²เพื่อให้แน่ใจว่าสามารถทำซ้ำได้
  
  

การควบคุมอย่างเข้มงวดและการเปรียบเทียบแสง \ / แสงให้ข้อมูลความสามารถในการถ่ายภาพที่เชื่อถือได้และข้อมูลเชิงลึกของกลไก

3.3 การสร้างแบบจำลองจลนศาสตร์ของโฟโตโดเดอเรชั่น

Photodegradation มักจะเป็นไปตามจลนพลศาสตร์ลำดับแรก:

c (t) = c0e ktc (t) = c_0 e^{ kt}

โดยที่ k คืออัตราคงที่ ปฏิกิริยาพื้นผิว กลางอาจพอดีกับแบบจำลอง Langmuir Hinshelwood โดยการติดตามความเข้มข้นผ่าน UV VIS หรือ HPLC MM เมื่อเวลาผ่านไป K สามารถติดตั้งได้ ผลผลิตควอนตัมโฟโตเคมี (φ) โมเลกุลทำปฏิกิริยาต่อโฟตอนดูดซับ คำนวณโดยการเปรียบเทียบอัตราการย่อยสลายกับฟลักซ์โฟตอนที่ตกกระทบ พารามิเตอร์เหล่านี้วัดปริมาณความคงตัวของแสง

4. วิธีการวัดเสถียรภาพที่แนะนำ

รวมเทคนิคการวิเคราะห์หลายอย่างสำหรับโปรไฟล์ความมั่นคงเต็มรูปแบบ:

• สูง \ / freeze thaw:
  DSC สำหรับเหตุการณ์ความร้อน \ / การเปลี่ยนแปลงเฟส
  UV vis เพื่อตรวจสอบความเข้มข้นของการใช้งานหรือไอออน
  ICP MS \ / AAS สำหรับปริมาณโลหะ
  DLS สำหรับการวิเคราะห์อนุภาค \ / การรวมตัว
  
  

• ความสามารถในการถ่ายภาพ:
  การติดตามการดูดกลืนแสงจลน์ของ UV vis
  HPLC MS สำหรับการระบุตัวตนที่เสื่อมโทรมและปริมาณที่เหลืออยู่
  การคำนวณอัตราผลตอบแทนควอนตัมและอัตราคงที่ตามปริมาณแสงที่ปรับเทียบแล้ว
  
  

ตรวจสอบให้แน่ใจว่าการควบคุมที่เข้มงวด (ที่เก็บข้อมูลมืดแหล่งแสงที่แตกต่างกัน) ซ้ำและการรักษาทางสถิติเพื่อตรวจสอบผลลัพธ์

5. การนำเสนอข้อมูลเสถียรภาพที่มีประสิทธิภาพ

เพื่อถ่ายทอดการค้นพบอย่างชัดเจนเตรียม:

• ความเข้มข้นกับแปลงเวลา: เปรียบเทียบระดับที่ใช้งานหรือระดับไอออนภายใต้ 40 ° C เทียบกับ –20 ° C
  
  

• เส้นโค้งจลนพลศาสตร์ Photodegradation: แสดงความเข้มข้นหรือการดูดกลืนแสงเทียบกับเวลาการเปิดรับ \ / ปริมาณรวมถึงพอดีกับลอการิทึม
  
  

• DSC thermograms: แสดง endo \ / exotherms สำหรับการเปลี่ยนเฟสหรือการสลายตัวในการให้ความร้อน
  
  

• ไดอะแกรมกระบวนการ: แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของวงจรการแช่แข็งหรือการจัดเก็บ \ / เวิร์กโฟลว์การขนส่ง
  
  

ภาพที่ออกแบบมาอย่างดีสนับสนุนการตีความและการอภิปราย

บทสรุป

แรงกดดันที่แตกต่างกันส่งผลกระทบต่อเสถียรภาพในรูปแบบที่แตกต่างกัน: ความร้อนสูงเร่งการสลายตัวทางเคมี (โดยเฉพาะพันธะ labile) การแช่แข็งทำให้เกิดการยกเว้นผลึกน้ำแข็งและความเครียดเชิงกล การจัดเก็บและการขนส่งควรได้รับการปรับแต่ง: วัสดุที่มีความอ่อนไหวในภาชนะทึบแสงความร้อนที่ไวต่อความร้อนในสภาพแวดล้อมที่มีการควบคุมอุณหภูมิและการแช่แข็ง ระบบที่ไวต่อการแช่แข็งในโซ่เย็นที่ผ่านการตรวจสอบแล้วหรือการตั้งค่าของเหลว nitrogen การทำงานในอนาคตควรสำรวจแรงกดดันรวม (เช่นความร้อน + แสง) เพื่อปรับแต่งแนวทางความมั่นคงที่ครอบคลุม

หมายเหตุเพิ่มเติม

• หน่วย:ปริมาณแสงใน j \ / m²หรือ lux hours; อัตราค่าคงที่ k ในวัน⁻; ผลผลิตควอนตัมφ; เนื้อหาที่เหลือเป็น %
  
  

• ประเภทตัวอย่าง:ปรับแต่งโปรโตคอลต่อหมวดหมู่ (API, ตัวกลาง, สารอินทรีย์สิ่งแวดล้อม, เกลือโลหะ) และระบบตัวทำละลายเพื่อให้คำแนะนำการจัดเก็บเป้าหมาย
  
  

ข้อมูลอ้างอิง: ขึ้นอยู่กับแนวทางของ ICH Q1A \ / Q1B ซึ่งความมั่นคงภาคผนวก 10 และวรรณกรรมปัจจุบัน